Que penser des firmes pharmaceutiques et de leurs études?

« Il y a des contestations de diagnostic au pied du lit des malades où aucun médecin n’est du même avis de peur qu’en se rangeant à l’avis d’un confrère il ne puisse jouer un rôle de premier plan. » Pline l’Ancien

Afin de maximaliser l’efficacité d’un médicament, les études pharmaceutiques sont souvent biaisées par des experts à la solde des laboratoires. La sous-notification des effets secondaires serait très importante. C’est dire que tout est mis en œuvre pour potentialiser l’efficacité médicamenteuse et minimiser sa toxicité. Nous posons aussi dans ce chapitre cette question : La notice du médicament, une notice scientifique ou artistique? Nous soulignons aussi combien le patient est un être unique !

 

 

L’actionnariat prioritaire!

Marcia Angel dénonce certains comportements des firmes pharmaceutiques qui ne reculent pas devant les abus de marketing et de lobbying, voire de fraude et/ou de corruption, avec l’aval des pouvoirs publics, pour réaliser d’immenses profits[1]. Certains chercheurs acceptent d’orienter la publication de leurs résultats selon les intérêts particuliers des firmes[2] participant ainsi à cette alliance silencieuse du savoir et du pouvoir.

L’industrie pharmaceutique donne la priorité au commerce et à l’actionnariat sur les impératifs de l’éthique et de la santé. Elle est le joyau du capitalisme. Son taux de profit moyen est le plus élevé de tous : 18.6 % contre 15.8 % pour les banques commerciales [3] Nous vous invitons à écouter  5 minutes le Pr. P. Even

Le contrôle du rapport bénéfice/risque des médicaments a été délégué par les pouvoirs publics à l’industrie  pharmaceutique. C’est pourquoi elle a le loisir de dissimuler des résultats négatifs. Quant aux résultats positifs d’une seule étude, ceux-ci seront plusieurs fois publiés dans les revues médicales. Cette étude sera présentée avec des auteurs différents, ce qui donnera l’impression qu’un nombre important d’études confirmera les avantages de la molécule à promouvoir[4].

Weber W.[5], en 2001, accusait l’industrie pharmaceutique de garder secrètement les résultats défavorables concernant les risques des pilules de 3° génération !

Pour la méta-analyse (ensemble de plusieurs études) sur les antidépresseurs de dernière génération, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, (les IRS) Turner et ses collaborateurs[6] ont demandé à la Food and Drug Administration de leurs donner l’ensemble des études enregistrées, pour l’homologation des antidépresseurs en sa possession. Ils découvrirent que presque aucune étude négative n’avait été publiée, alors que la quasi-totalité des études positives l’ont été. Il est clair que l’industrie pharmaceutique et les revues trouvent un intérêt à cette publication sélective, nous sommes ici face à un biais de publication.

La méta-analyse de Kirsch,[7] aboutissement de 10 ans de recherche sur l’efficacité réelle des IRS, conclut sévèrement qu’ils sont inefficaces pour traiter la plupart des dépressions car il n’y a pas de différence significative entre les IRS et un placebo. Pour les rares dépressions sévères, ils auraient une efficacité possible de faible intensité. Mais ce qui est un comble, c’est que les antidépresseurs augmentent le risque des idées suicidaires chez les patients, particulièrement, chez les enfants et les adolescents.[8]Le risque relatif de suicide varie de 1.5 à 3.2 ![9]

Les études de toxicité soutenues par l’industrie pharmaceutique ont tendance à déceler moins de risques que les études indépendantes. Le laboratoire ne publiera que des résultats partiels ou positifs; si les résultats toxicologiques sont inquiétants on l’imputera davantage aux volontaires recrutés pour l’étude qu’à la molécule testée.

La sous-information des médecins concernant les effets toxiques des médicaments et la sous-notification de ces effets toxiques par les professionnels de la santé serait importante[10]. Le professeur H. Joyeux, cancérologue, constate une sous-notification des cancers du sein liés à la contraception hormonale[11]. Il n’y a pas toujours de la part des firmes pharmaceutiques la volonté de recherche de la toxicité de sa production. Plusieurs auteurs au Royaume Uni ont souligné la carence des données concernant la contraception d’urgence. Aucune étude n’a été effectuée directement menée sur une association entre contraception d’urgence et malformations congénitales ou retour à la fertilité car la plupart des grandes études ont exclu les effets toxiques des progestatifs[12].

J-P Sculier, dans un article de la revue médicale de Bruxelles (2013; p491) dénonce les mauvaises conduites en matière de recherche et de publication scientifique et médicale, résultant de graves fraudes aux données qui regroupent l'invention, la falsification, le plagiarisme, l'embellissement et la rétention de données.

Pour vraiment réaliser le conditionnement subi par médecins et patients, de la part des firmes pharmaceutiques, si expertes à minimiser la toxicité de leurs molécules et à magnifier leur efficacité au dépens de la vérité, lire le livre : « Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent, il vous soignera sans médicament », du cardiologue, chercheur au CNRS, Michel de Lorgeril. Celui-ci met en pièce le mythe du cholestérol, dénonce les prescriptions abusives des médicaments anti-cholestérol, prescriptions qui reposent avant tout sur une idéologie dictée par des intérêts économiques.

En médecine, on distingue les études dites randomisées, dans lesquelles une population très soigneusement sélectionnée est divisée en deux groupes par tirage au sort, l’un prend le médicament, l’autre pas. Ces études suivent les deux groupes de population durant des années, un groupe est traité, l’autre pas. Elles enregistrent la survenue de complications dans l’un ou l’autre groupe et évaluent le risque relatif et absolu. Ces études sont mieux adaptées que les études rétrospectives pour établir une relation causale. Elles sont plus fiables que les études d’observation de type rétrospectif.

Ces études rétrospectives utilisent les dossiers d’hospitalisation comparant les patients qui ont eu des effets secondaires lors d’une thérapeutique (les cas) à ceux qui n’en ont pas eu (les témoins). Elles permettent de calculer le risque relatif mais ne renseignent pas sur le risque absolu.

Les études que nous avons rapportées dans ce travail, sont des études épidémiologiques d’observation qui recherchent des corrélations statistiques entre la contraception utilisée et sa toxicité. Dans ces études, la prise de la contraception dépend du choix individuel des femmes ou de leur médecin et non d’un tirage au sort ; il s’ensuit que les groupes définis ne sont pas a priori comparables. Ces études d’observation épidémiologiques sont aujourd’hui une source inépuisable de vérité douteuse que des tours de passe-passe statistique changent en certitude[13]. Elles peuvent aussi être manipulées par différents biais permettant d’aboutir à des résultats favorables aux firmes.

 


Les biais des études

Il existe plusieurs biais lors d’une étude pharmaceutique :

Le biais dû à un groupe de contrôle non représentatif.
Exemple : Trouver un groupe de femmes qui n'ont jamais pris des hormones sexuelles devient très difficile; si bien que le groupe témoin est souvent constitué par des femmes qui ont pris des hormones sexuelles à visée non contraceptives. Il devient ainsi impossible de détecter un effet toxique quelconque.

Le biais du survivant, c'est à dire, l'exclusion par exemple des femmes avec un cancer du sein plus agressif, qui pourraient être trop malades ou décéder avant leur inclusion  dans l'étude reste une considération importante, étant donné que l'utilisation de la pilule tôt dans la vie est associée à une forme plus agressive du cancer du sein.

Le biais dû à l'abandon au cours de l'essai.
Exemple : La toxicité de la pilule a été sous-estimée à cause du perdu de vue de certaines femmes au cours de l'essai.

Le biais dû à un temps d'observation trop court, un temps d'observation est nécessaire pour qu'une pathologie tels le cancer ou l’infertilité puisse s'exprimer.

Le biais dû à des fautes de calcul
Exemple : L'indice de Pearl comptabilise le nombre de grossesses par an pour 100 femmes. Cet indice sera minimisé en oubliant de comptabiliser les avortements.

Le biais dû à l'hétérogénéité
Des études contradictoires rassemblées sont nommées méta-analyse. Mais celle-ci a des limites car le niveau des certitudes diminue d'autant plus que l'hétérogénéité des essais rassemblés augmentent. La méta-analyse du cancer du sein donnée en amont, avec un risque relatif de 1,25 , n'échappe pas à cette critique.

Le biais de sélection
De nombreuses études ont sélectionné des femmes qui sont en général plus robustes et peuvent résister aux agressions hormonales plus longtemps que des femmes dont le corps a très vite réagi et abandonné la contraception hormonale.

Alors que la clientèle du médecin prescripteur de la contraception hormonale peut être composée de déprimés, d’obèses, d’hypertendus, d’hépatiques… ces pathologies concomitantes à sa prescription ont été un critère d’exclusion dans les essais cliniques !  Les études à la disposition des médecins, concernant les femmes présentant une pathologie précise, seront donc beaucoup plus rares, si bien que le médecin sera confronté à des recommandations contradictoires[14] ! Ces recommandations contradictoires pourront se révéler dans la notice du médicament.

Malgré ces nombreux biais possibles, nous avons donné des études dont les résultats étaient statistiquement significatifs. En statistique, un résultat est dit statistiquement significatif lorsqu'il est improbable qu'il puisse être obtenu par un simple hasard. Habituellement, on utilise un seuil de signification de 0,05 qui signifie que le résultat observé a moins de 5 % de chance d'être obtenu par hasard. Il est donc jugé statistiquement significatif.
Un résultat statistiquement non significatif est un résultat qui a la possibilité d’avoir été obtenu par hasard, avec plus de 5 % de chance.

 


La notice du médicament, une notice scientifique ou artistique? 

Barbara Seaman, journaliste américaine, née en 1935, fut très tôt sensibilisée aux problèmes de la santé des femmes. Elle a été la première à révéler qu’elles n’avaient pas l’information nécessaire pour prendre une décision éclairée en matière de contraception. Féministe, Barbara Seaman contraignit la FDA (Food and Drug Administration) à inclure dans la notice les effets secondaires dangereux de la pilule. En raison de ses critiques de la pilule, elle fut licenciée du « Ladies Home Journal » !

En 1970, la pilule était la panacée des problèmes féminins, aujourd’hui, la notice qui accompagne le médicament doit spécifier son indication spécifique. La contre-indication, qui peut être absolue ou relative pour telle pathologie, signifie d’une façon voilée, que cette pathologie pourrait être provoquée ou exacerbée par le médicament prescrit.

La direction européenne oblige d’écrire sur la notice tous les risques connus du médicament, de même que leur fréquence. Force est de constater que la qualité de ces notices manque d’uniformité en Europe. Dans les notices allemandes, presque tout serait mentionné, dans leur équivalent français, presque rien !

Un article[15] de 1997, « Le mythe de la thérapeutique hormonale substitutive[16] », évalue la qualité des notices, constate que dans 5 notices, les médecins ne sont pas avertis de contre-indications importantes !

En Italie, les hormones contraceptives ne sont indiquées, dans la majorité des cas, que pour la contraception en tant que telle, alors que dans d’autres pays, elles sont indiquées pour l’endométriose, la dysménorrhée ou d’autres désordres menstruels !

Dans certains pays, l’hyperplasie de l’endomètre est une indication pour la prescription de la contraception hormonale, alors qu’en Italie c’est une contre-indication. En Italie, il n’y a pas de contre-indication de la pilule concernant le cancer du foie, l’infarctus du myocarde, les néoplasies du col de l’utérus, [17] alors qu’ailleurs il y a contre-indication.

Aujourd’hui, comme hier, la pilule contraceptive est encore considérée comme la panacée des problèmes féminins et sa stricte indication n’est toujours pas respectée ! En 2009, la FDA reprochait la publicité  suggérant que la spécialité Yasmin, dont l’indication unique est la contraception, était adaptée aux troubles  prémenstruels, quelle que soit leur intensité.

 

Nous nous sommes permis de faire un rêve, celui de voir se dresser des journalistes et des politiciens courageux, défenseurs de la vie, qui contraindraient les firmes pharmaceutiques à insérer dans leurs notices que la contraception hormonale pourrait générer une infertilité, particulièrement chez les femmes qui souffrent déjà d’une affection, c'est-à-dire qui sont hypofertiles, qu’elles le sachent ou non.

Juste un mot sur la mafia pharmaceutique.

 


Les facteurs de risque

En médecine, quand on ne connaît pas la cause, on parlera d’avantage d"affection". Quand on connaît la cause, on parlera de maladie, le sida est une maladie due à un virus (HIV). L’accident vasculaire cérébral est une affection associée à de nombreux facteurs de risque. Parmi ceux-ci, la médecine sélectionne pour ses patients les facteurs qu’elle considère comme importants (hypertension, excès de cholestérol…) et le médecin traite avec diligence, parfois même avec acharnement, ces facteurs de risque.

En logique stricte, il n’est jamais possible de prouver une relation de cause à effet, à partir d’un facteur de risque ou d’une simple association, aussi parfaite qu’elle puisse sembler. Si une association est logiquement plausible, elle peut suggérer un lien causal mais seule l’expérimentation peut en fournir la preuve.

Les études épidémiologiques ne peuvent donc servir de preuve de causalité mais de base pour une décision raisonnée. C’est pourquoi en l’absence de preuve expérimentale on peut s’entourer d’un certain nombre de garanties qui permettent d’aboutir à une quasi certitude. Les principaux arguments en faveur d’une relation causale sont les suivants :

  • La séquence dans le temps : l’exposition au facteur causal présumé doit précéder l’apparition de l’affection.
  • L’existence d’une relation dose-effet : par exemple, il y a une quasi-évidence de relation causale si l’augmentation de la durée de la prise de la contraception hormonale conduit à une augmentation du cancer du sein (ce risque augmente avec la durée de la prise de contraception hormonale avant que la femme n’ait eu son premier enfant[18]).
  • La force de l'association est établie avec un risque relatif élevé,exemple RR2.
  • La constante de l’association : l’association entre la contraception hormonale et le cancer du sein doit se retrouver dans différentes populations, différentes conditions.
  • La reproductibilité de l’association : de nombreuses études doivent confirmer l’existence de l’association entre le cancer du sein et la contraception hormonale (21 des 23 études effectuées sur des jeunes femmes pré-ménopausées, qui ont été sous pilule avant d’avoir leur premier enfant, montrent une augmentation considérable du cancer du sein[19]).
  • Enfin, l’association doit être cohérente avec les connaissances scientifiques du moment : le Centre international de la recherche sur le cancer a confirmé qu’on dispose de connaissances suffisantes de cancéro-génicité pour l’espèce humaine concernant la contraception hormonale.

 


Le patient, cet être unique!

Dès le début du siècle dernier, comme aujourd’hui, les médecins restent divisés face aux résultats des études, ceux-ci n'étant pas toujours applicables à leurs patients. En effet, les résultats d'une étude ne peuvent pas, au sens strict, être extrapolés à un patient, cet être unique. Ils ne sont véritablement valables que pour les patients engagés dans l'étude. C’est pourquoi, le médecin met souvent en sourdine les études incriminant la toxicité hormonale, considérant sa patiente comme un cas unique, pour laquelle ces études ne sont pas applicables. Il traite donc sa patiente au jour le jour, par une prescription qui ne gère avant tout qu’une symptomatologie douloureuse, ne se préoccupant pas trop des dégâts futurs de sa prescription, ou en pariant qu’il n’y aura pas des dégâts. De toute façon, la médecine a, trouvera une solution si dégât il y a.

Ceci fait dire au professeur Lucien Israël, cancérologue, « que le médecin est un décideur, essentiellement un décideur de l’incertain, il joue contre nature, c’est-à-dire dans un degré supplémentaire d’incertitude. Face aux agressions médicamenteuses (…) il est impossible de savoir à l’avance quelles seront les perturbations provoquées, combien de personnes elles toucheront, quand elles se manifesteront et qui exactement elles toucheront ».

Certaines études mentionnées dans cet ouvrage, ont établi clairement une relation entre la durée de la prise de la contraception hormonale et sa toxicité ou entre la dose hormonale et sa toxicité. Plus la dose hormonale était élevée ou plus longtemps elle était prise, plus grande était la toxicité observée, ce qui laissait entrevoir une possibilité de relation causale. En revanche, d’autres études ont montré des effets toxiques apparaissant avec des doses faibles ou après des temps relativement courts de prise de la pilule. C’est que, comme le dit le professeur S. Van Saal : « les hormones ne suivent pas particulièrement les règles de la toxicologie classique établissant une relation entre la dose et l’effet, les doses hormonales faibles peuvent stimuler, des doses fortes inhiber, et les œstrogènes ont des effets à des doses très faibles » ! Des faibles doses d’éthinyloestradiol sont associées à une augmentation d’un risque artériel vasculaire[20] ! Ceci est confirmé d’une certaine façon par le Pr. Belpomme (cité en amont) qui affirme, concernant les perturbateurs endocriniens, que ce n’est pas leur dose qui fait le poison !

La sécrétion d’hormones lutéinisantes du cerveau, hormones qui stimulent les glandes sexuelles, est inhibée par des taux faibles en œstrogène et stimulée par des taux élevés. Des grandes doses hormonales sont parfois utilisées pour supprimer les tumeurs bénignes du sein, alors que de petites doses présentes dans la plupart des pilules, peuvent provoquer l’apparition de cancers du sein !

Que penser de ces études anciennes ou récentes, qui ne sont pas extrapolables à une patiente unique et qui en plus sont contradictoires ? Que penser de ces hormones qui ne suivent pas toujours les règles classiques de la toxicologie, si ce n’est que ces études sont un reflet de la toxicité contraceptive que certaines femmes pourront subir, et cela indépendamment de la dose, de la durée de la prise contraceptive, étant donné le caractère unique de chaque femme ?

Pour ceux et celles que les études contradictoires rebuteraient on résumer la question d’une autre façon : considérons une population contaminée par un virus mortifère, il en résultera nécessairement des morts, des malades et des personnes non atteintes par la maladie.
Il en est de même pour  la contraception hormonale, véritable virus des systèmes endocrinien et immunitaire. Avec celle-ci, Il en résultera des personnes indemnes, des hypofertiles (les malades) et des stériles (les morts). Curieusement, en ce qui concerne la contraception la médecine ne mentionne que les utilisatrices bien portantes !

Concluons. La logique de l'industrie pharmaceutique consiste à imposer des solutions pharmacologiques plutôt que d'encourager les patients à se prendre en charge. L'industrie pharmaceutique arrive à médicaliser la société par une séduction mensongère faite de demi-vérités. Il est donc urgent, nécessaire, si l'on veut se libérer du paternalisme médico-pharmaceutique, de sa tutelle, de son aliénation, de s'informer, pour acquérir un esprit critique adulte. Les livres dénonçant les mensonges médico-pharmaceutiques ne manquent pas, les meilleurs sont écrits par les médecins, nous en donnerons quelques-uns dans la biographie. Avec Jean-Claude  Guillebaut nous pensons qu' "aujourd'hui nous assistons à une capitulation de l'esprit critique, nous renonçons à la vraie liberté au profit d'un conformisme libertaire tonitruant.[21]"

 


La  sous-notification

Les médecins et les pharmaciens ont l’obligation légale de notifier, à un centre de pharmacovigilance, les effets secondaires des médicaments qu’ils observeront chez leurs patients mais il n’existe pas une mobilisation suffisante de ces professionnels de santé en matière de notification spontanée des effets secondaires indésirables. Certains médecins, par crainte d’être accusé d’une mauvaise prescription, ne notifieraient pas ses effets secondaires. Il existerait même une collusion, entre certains professionnels de santé, pour ne pas rapporter les effets secondaires !

A décharge du corps médical il faut savoir que, durant les années d’étude du médecin, l’enseignement de la pharmacovigilance se limite à quelques petites heures ! Ces horaires réduits, pour l’étude de la pharmacologie médicale, ne permettent alors qu’une introduction très limitée au risque médicamenteux.

Selon la revue Prescrire de 2005, seulement 3 à 5 % des effets secondaires seraient notifiés ![22] La sous-notification serait d’autant plus importante si le médecin estime que le bénéfice thérapeutique est important. Ceci pourrait expliquer la sous-notification des phlébites que nous avons souligné en amont.

Cependant, beaucoup de cas d’effets secondaires notifiés proviennent du secteur hospitalier. Il est probable que de nombreux cas moins sévères, n’ayant pas entraîné d’hospitalisation n’auront pas été notifiés, voire pas diagnostiqués. C’est donc la gravité qui justifierait la notification et l’on risque alors de sous-estimer la réalité.

La pharmacovigilance, étant une interface obligatoire entre la pharmaco-thérapeutique et les études épidémiologiques cliniques, il va s’en dire que ces dernières sous-estimeront inévitablement la toxicité des médicaments en fonction de leur sous-notification par les centres de pharmacovigilance.

Selon le Pr. Lechat, pharmacologue, on ne connaît la fréquence des effets observés pendant les premiers essais thérapeutiques que sur des malades particuliers, dans des conditions d’observations et de prise particulière. Occasionnellement, si de grandes études ont été faites, expérimentales ou épidémiologiques, on disposera d’autres chiffres, si ces études ont recueilli les effets indésirables, ce qui est loin d’être la règle. C’est dire si on est loin de connaître la fréquence attendue d’un risque pour une population précise ![23]

 


[1] La vérité sur les firmes pharmaceutiques commerciales comment elles nous trompent, 2005, Le mieux être, Montebello (Québec)

[2] Lennart Hardell American J. of Industrial Medicin 2006

[3] Le grand secret de l’industrie pharmaceutique par Philippe Pignare

[4] Jama 10 nov. 1999

[5] Lancet  2001 ;357 :779 Study on risks of third-generation pill »kept secret by industry.

[6] N E J M 2008 ; 358 :252-60

[7] PLos Med 2008 ; 5(2) e 45

[8] Prescrire juin 2004 tome 24 ; 251 ,433

[9] D.Healy, let them eat Prosac,  p284

[10] Médecine et hygiène : 4 sept 2002, n° 2403 p 1957-61

[11] « Femme si vous saviez » par H. Joyeux

[12] Drug  Safety 2002 ; 25; 105

[13] Lancet 1993, 342, p. 1502

[14] Médecine et hygiène ; 4 septembre 2002 ; n°2403 ; p. 1957-61

[15] Br. j. Obst. Gynec. 1997 ;Fev. 104(2) 163-8

[16] Thérapeutique hormonale non contraceptive  proposée à la femme ménopausée.

[17] Pharmaco.  Epidemiol. Drug Sof. 1996 ; sept 5 (5) 315-9

[18] Oral contraceptive and Breast Cancer Review and Meta-analysis, Cancer 66 (1990) 2253-2263

[19] Mayo Clin. Proc. Oct. 2006.  81(10), 1290-1302

[20] Haert and Circulatory-physiology ;2007, Vol :292,n°6

[21] « La tyrannie du plaisir » J-C  Guillebaud  Ed. Seuil 1998

[22] Prescrire 2005; 25 (260):276-280

[23] Pharmacologie 2006-7 Université Pierre et Marie Curie Pr. P. Lechat.